公司信息 * **公司名称**：Assembly Biosciences, Inc. (NASDAQ:ASMB) * **行业**：生物制药，专注于乙型肝炎病毒（HBV）的治疗 * **关键人物**：John McHutchison（总裁兼首席执行官）、Bill Delaney（首席科学官）、Luisa Stamm（首席医疗官） 核心观点和论据 * **战略调整**：公司决定将重点放在有限和治愈性疗法上，而不是继续追求慢性抑制疗法。 * **治愈乙型肝炎**：公司愿景是治愈乙型肝炎患者，并使他们摆脱终身慢性治疗。 * **核心抑制剂**：公司拥有最先进的和可能最好的核心抑制剂候选药物，在II期临床试验中显示出深度病毒抑制和良好的安全性。 * **组合疗法**：公司正在开发基于vebicorvir的多种组合疗法，包括与Nuke和干扰素的组合。 * **下一代核心抑制剂**：公司正在开发下一代更有效的核心抑制剂，包括2158和3733。 * **cccDNA破坏者**：公司正在开发cccDNA破坏者，以干扰cccDNA的转录和复制。 * **研究管线**：公司正在扩展其研究管线，包括针对HBV新型靶点的临床前项目。 其他重要内容 * **中国监管机构**：中国监管机构对vebicorvir作为慢性抑制疗法的审批持开放态度。 * **美国监管机构**：美国监管机构对vebicorvir作为慢性抑制疗法的审批持谨慎态度。 * **与 BeiGene 的合作**：公司与 BeiGene 合作进行vebicorvir的全球慢性抑制疗法研究。 * **研究进展**：公司正在积极进行多项研究，包括II期临床试验和临床前研究。 * **财务状况**：公司预计将延长其现金储备至2023年。 总结 Assembly Biosciences 正在专注于开发有限和治愈性疗法，以治疗乙型肝炎。公司拥有强大的研究管线和经验丰富的团队，致力于实现其愿景。

公司产品研发与商业化风险 - 公司无获批产品，依赖HBV项目未来成功，不确定能否获监管批准和成功商业化产品候选[110] - 公司所有产品候选均处于临床开发或非临床开发的不同阶段，支持药物发现和开发的数据来自实验室研究和早期临床研究，可能需要数年才能完成关键研究[111] - 产品候选的非临床和临床测试昂贵且耗时，可能无法证明产品获批所需的安全性和有效性，且可能因多种因素导致延迟或失败[121][122] - 公司公布的顶线或初步数据可能与最终结果不同，若数据差异或不被接受，可能影响产品候选获批和商业化[128][129] - 产品候选制造面临多种风险，如难以找到合适制造商、制造商无法按时按质生产等，可能影响产品开发、销售和财务表现[132][134][136] - 研究、开发和商业化目标可能无法按公开估计的时间实现，可能导致股价下跌[148] - 监管批准过程漫长、不可预测，无法获得批准将严重损害公司业务[158] - 产品候选药物的研发存在高度不确定性，无法合理估计剩余研发工作的性质、时间和成本，也无法预测何时产生实质性净现金流入[250] 公司运营外部风险 - 新冠疫情可能通过多种方式对公司业务产生重大不利影响，如影响患者入组、增加临床研究成本和时间等[114][115] - 竞争对手的发展可能使公司产品候选或技术过时或无竞争力[150] - 公司国际业务面临不同监管、标准、进出口规则等风险[174] - 假冒药品可能损害公司品牌和声誉，影响业务和前景[195] 公司运营内部风险 - 公司目前未盈利且可能永远无法盈利，需额外融资完成产品候选开发和支持未来活动，但不确定能否成功筹集资金[118][119] - 公司依赖CRO进行部分测试，若CRO未能履行职责或无法按可接受条款合作，可能无法完成临床研究和获得监管批准[124][126] - 公司依赖第三方配制和制造产品候选，可能面临无法按时获得足够数量产品或成本不可接受的风险[130] - 公司高度依赖高管服务，若失去关键管理人员且无法招募和留住合格替代人员，业务可能受到重大影响[137] - 公司依赖VBR的许可协议，需支付里程碑付款、特许权使用费和维护费，违约可能失去VBR权利[139] - 公司产品开发依赖合作，但合作可能失败，替换合作者可能难以找到或条件不佳[141] - 公司依赖第三方提供数据，数据不准确可能对业务产生重大不利影响[143] - 信息技术系统中断或数据安全漏洞可能对公司业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响[143] - 公司面临产品责任索赔风险，若无法获得可接受成本的保险，可能影响业务和财务状况[168] - 公司研发和生产活动可能涉及危险材料和化学品，若发生事故需承担责任，且无相关保险[169][171] - 公司员工等可能存在不当行为，导致重大责任和声誉损害[171] 公司监管与合规风险 - 公司产品候选受广泛政府监管，不遵守规定可能导致多种不利后果[154] - 违反GDPR可能导致最高2000万欧元或全球收入4%的罚款，以较高者为准[164] - 公司业务依赖知识产权保护，但专利申请和维护存在不确定性[177][178] - 即使获得专利，也可能被挑战有效性或可执行性，无法充分保护产品[181] - 公司可能侵犯他人知识产权，导致产品开发受阻或成本增加[187] - 维持全球专利保护成本高，可能因未遵守规定导致专利权利丧失[189] - 知识产权权利有局限性，可能无法保护公司竞争优势[193] 公司股权与股东情况 - 截至2021年2月22日，有67名在册股东[210] - 假设2015年12月31日投资100美元，公司普通股到2020年12月31日价值为80.56美元，纳斯达克综合指数为257.38美元，纳斯达克生物技术指数为134.42美元[212][213] - 截至2020年12月31日，股东批准的股权补偿计划待发行证券数量为5515752股，加权平均行使价格为14.39美元，剩余可发行证券数量为2355332股[216] - 截至2020年12月31日，未获股东批准的股权补偿计划待发行证券数量为2067708股，加权平均行使价格为18.86美元，剩余可发行证券数量为24020股[216] - 截至2020年12月31日，所有股权补偿计划待发行证券总数为7583460股，剩余可发行证券总数为2379352股[216] - 2018员工股票购买计划规定员工可购买公司普通股总数上限为400000股，购买价格为预定发售期开始或结束时较低公平市场价值的85%[222] - 2020年无未注册股权证券销售[224] - 本年报涵盖期间公司未购买任何注册股权证券[224] 公司租赁情况 - 公司在加利福尼亚州南旧金山的办公室和实验室分租约于2023年12月到期，康涅狄格州格罗顿的租约于2021年3月到期，印第安纳州卡梅尔的租约于2023年8月到期[204] 公司股息情况 - 公司从未宣布或支付过股息，且预计在可预见的未来不会支付[211] 公司财务数据关键指标变化 - 2016 - 2020年总资产分别为9.81亿美元、16.93亿美元、26.80亿美元、33.99亿美元、28.33亿美元，2017 - 2019年增长主要因募资，2020年减少因运营用现金[227] - 2016 - 2020年净亏损分别为4426.1万美元、4280.9万美元、9075.1万美元、9763.4万美元、6215.2万美元[227] - 2020年合作收入7910.5万美元，较2019年的1596.3万美元大幅增长[227] - 2020年运营费用1.43881亿美元，较2019年的1.18676亿美元有所增加[227] - 截至2020年12月31日，公司累计亏损5.016亿美元，预计未来几年运营亏损仍将巨大[245] - 预计未来一般及行政费用将增加，以支持研发活动、产品候选药物的潜在商业化以及上市公司运营成本[254] - 2020年末公司累计亏损5.016亿美元，主要源于研发和管理费用[298] - 2020年合作收入7.9105亿美元，较2019年的1.5963亿美元增加6.3142亿美元，增幅396%[299] - 2020年研发费用1.06823亿美元，较2019年的0.85757亿美元增加0.21066亿美元，增幅25%[302] - 2020年管理费用3705.8万美元，较2019年的3291.9万美元增加413.9万美元，增幅13%[303] - 2020年末未来合同义务和商业承诺总计1.1776亿美元，其中经营租赁义务1.1776亿美元[297] - 2020年合作收入含3700万美元递延收入余额和3100万美元VBR许可证转让收入[299] - 2020年研发费用和管理费用均含1140万美元非现金股票薪酬费用[302][303] - 2020年全年一般及行政费用为3710万美元，2019年为3290万美元[304] - 2020年非现金股份支付费用为1050万美元，2019年为920万美元[304] - 2020年股份支付费用包含170万美元前期确认费用转回，2019年包含360万美元前期确认费用转回[304] - 2020年利息及其他收入为260万美元，2019年为430万美元，同比下降39%[307] - 2020年所得税福利为零，2019年为77.4万美元，同比下降100%[308] 公司业务线调整 - 2021年1月公司结束微生物组项目，专注乙肝有限治愈疗法研发[231] 各产品业务线数据关键指标变化 - Vebicorvir的Study 211中41名患者里39名复发，公司决定不推进其全球注册研究并预计终止Study 205[234][237] - ABI - H2158于2020年6月开展2期临床研究，预计2021年下半年出中期数据[238] - ABI - H3733的1a期临床研究于2020年四季度完成，初步数据显示耐受性好且药代动力学良好[239] - 公司预计2021年上半年确定第四代核心抑制剂候选药物[240] - 2020年HBV项目研发费用7195.7万美元，较2019年的5753.4万美元增加1442.3万美元，增幅25%[302] - 2020年微生物组项目研发费用3486.6万美元，较2019年的2822.3万美元增加664.3万美元，增幅24%[302] - 2020年微生物组项目费用含550万美元重组成本，预计2021年初完成项目收尾[302] 公司会计政策变更 - 2018年1月1日，公司采用ASC 606，对未完成合同采用修改追溯法，2018年按此标准列报，前期金额按原标准列报[272] - 2020年1月1日，公司提前采用ASU 2017 - 04简化商誉减值测试，2020年绕过定性评估，10月1日定量测试显示商誉未减值[276] - 2020年11月，因研究结果不佳公司股价下跌152%，12月31日进行的临时定量减值测试仍显示商誉未减值[276] - 公司仅一个经营和报告单元，商誉减值审查在全公司层面进行，考虑宏观经济等因素[276] 公司收入确认政策 - 公司对合作安排进行分析，确定适用的收入确认标准，对不同类型的合作收入采用不同确认方法[259] - 研发服务付款在满足条件时计入交易价格和应收账款，作为合作收入列报[267] - 开发和监管里程碑付款在满足条件时可提前确认收入并记录合同资产，定期重新评估[268] - 销售里程碑和特许权使用费在满足条件时确认收入[269] 公司产品特殊情况 - VBR和2158获得FDA快速通道指定，但不保证开发、审查或批准更快，FDA可撤回指定[138]

公司业务概述 - 公司是临床阶段生物技术公司，专注慢性乙肝病毒感染和微生物组相关疾病创新疗法开发[122] - 公司目前在加州南旧金山、康涅狄格州格罗顿、中国上海和北京设有办公室和实验室[155] - 公司自成立以来无产品销售收入，主要通过股权融资和合作项目为运营提供资金[156] 项目研发进展 - 2020年第三季度，公司继续推进HBV Cure和微生物组项目产品候选药物开发管线[124] - HBV Cure项目中，Vebicorvir的Study 211研究里41名停药患者中39人复发，未达有意义的持续病毒学应答率[124][135] - 预计2021年上半年启动评估Vebicorvir、AB - 729和NrtI三联疗法的2期临床研究，招募约60名患者[147] - 微生物组项目的M201正在进行1b期临床试验，评估其对轻中度活动性溃疡性结肠炎患者的安全性和有效性[150] - 公司计划在2020年11月13 - 16日的美国肝病研究协会年会上进行多项HBV相关报告[129] 合作协议情况 - 2020年7月公司与贝达药业达成合作协议，贝达药业支付4000万美元预付款，公司最多可获约5亿美元里程碑付款[141][144] - 2020年10月10日，艾伯维终止与公司的合作协议，公司重新获得所有微生物组候选药物的全球权利[154] 财务数据关键指标变化 - 截至2020年9月30日，公司累计亏损4.622亿美元[157] - 2020年第三季度合作收入为3461.1万美元，较2019年同期的423.1万美元增加3038万美元，增幅718%[164] - 2020年前三季度合作收入为7806.8万美元，较2019年同期的1119.7万美元增加6687.1万美元，增幅597%[170] - 2020年第三季度研发费用为2694.1万美元，较2019年同期的2173.6万美元增加520.5万美元，增幅24%[165] - 2020年前三季度研发费用为7331.4万美元，较2019年同期的6314.1万美元增加1017.3万美元，增幅16%[171] - 2020年第三季度管理费用为1168.9万美元，较2019年同期的848.8万美元增加320.1万美元，增幅38%[168] - 2020年前三季度管理费用为2988.8万美元，较2019年同期的2208.5万美元增加780.3万美元，增幅35%[175] - 截至2020年9月30日，公司主要通过股权融资筹集5.464亿美元净收益，通过战略合作前期付款筹集9000万美元[177] - 2020年前三季度经营活动净现金使用量为3770万美元，2019年同期为6350万美元[178] - 2020年前三季度投资活动净现金流入为4740万美元，2019年同期为4470万美元[178] 资金需求与融资风险 - 公司预计费用会增加，需大量额外资金维持运营，若无法筹集资金，可能延迟、减少或取消研发和商业化工作[185] - 公司持续监测现金需求和资本市场状况，曾多次通过发行股权证券筹集资金，最近一次是2019年12月，市场波动可能影响其获取资金的能力[186] - 公司现有现金、现金等价物和有价证券预计至少能满足未来12个月的运营费用和资本支出需求[188] - 公司未来资本需求取决于多项因素，包括产品研发进度、技术获取、生产能力、监管审查等[188] - 识别潜在产品候选和进行临床研究耗时、昂贵且不确定，公司可能多年无法实现产品销售，需依赖额外融资实现业务目标[189] - 在产生大量产品收入前，公司预计通过股权发行、债务融资、合作等方式满足现金需求，无外部资金承诺来源[190] - 通过股权或可转换债务证券融资会稀释股东权益，债务融资可能限制公司行动[190] - 通过合作等方式筹集资金可能需放弃技术、未来收入流等有价值权利[191] - 若无法筹集额外资金，公司可能需延迟、限制或终止产品开发和商业化工作[191] 其他情况 - 公司无表外安排，2019年年报披露的合同义务承诺无重大变化，市场风险披露也无重大变化[192][193][195]

研发进展 - 公司正在开发的Vebicorvir (VBR, ABI-H0731)获得了美国FDA的快速通道认证[6] - 目前有250万患者面临慢性HBV的治疗需求，尚无治愈方案[4] - 公司计划通过组合疗法实现HBV的治愈，预计治愈率将随着研究进展而提高[9] - 在Study 211中，88%的HBeAg阴性患者在76周时停止了VBR和NrtI的治疗以监测持续病毒学应答(SVR)[26] - 预计在Study 211中，65%的治疗初期HBeAg阳性患者将继续接受VBR和NrtI的治疗[26] - 公司开发的下一代核心抑制剂（ABI-H2158和ABI-H3733）有潜力加速病毒复制的完全抑制[10] - FDA在2018年发布的草案指导建议了评估新慢性乙型肝炎治疗候选药物的有效性终点[12] - 公司在Phase 2研究中观察到持续的病毒抑制和良好的安全性[22] - 目前的治疗标准NrtI无法消除病毒和防止新cccDNA的形成[15] - 公司开发的高灵敏度HBV DNA和pgRNA检测方法将用于监测慢性HBV患者的低水平病毒[33] 临床试验结果 - 731+ETV组合治疗的患者在第24周时，81%的患者达到了HBV DNA TND（<5 IU/mL）[44] - 在731+ETV组合治疗的患者中，HBV DNA和pgRNA在第48周的平均下降分别为6.3 logs和3.0 logs[46] - 731+ETV组合在第2周观察到HBV pgRNA水平的快速下降，统计显著性为p<0.001[42] - 731+ETV组合在第24周的HBV DNA下降显著，p=0.0452[42] - 在731+ETV组合治疗的患者中，9名患者的HBV DNA水平低于20 IU/mL[46] - 在731+ETV组合治疗的患者中，pgRNA水平的快速下降与HBV抗原的下降相关，r=0.75，p<0.001[48] - ABI-H2158在300 mg剂量下的HBV DNA变化为-2.5 log10 IU/mL，pgRNA变化为-2.2 log10 U/mL[52] - 在731+ETV组合治疗的患者中，观察到HBV pgRNA的多重下降，且Nrtl治疗未能显著降低pgRNA[48] - 731+ETV组合治疗的患者在第8周观察到HBV pgRNA水平的快速下降，且仅在该组患者中出现[45] - ABI-H2158在多中心临床试验中招募约80名患者，随机分为两组，治疗组与安慰剂组的比例为3:1[53] - ABI-H2158的基线ALT水平需≤5倍ULN，且患者需为HBeAg阳性且无肝硬化[55] - ABI-H3733在阻断cccDNA生成方面的相对效力在前临床研究中观察到[56] - ABI-H3733的EC50为125 nM，ABI-H2158的EC50为334 nM，ABI-H0731的EC50为5,447 nM[59] 合作与资金 - 与BeiGene的合作包括ABI-H0731、ABI-H2158和ABI-H3733在中国的开发，Assembly保留全球其他地区的完全权利[64] - 合作协议中，Assembly将获得至少8500万美元的近期资金，包括4000万美元的预付款和4500万美元的初始临床开发资金[65] - 潜在里程碑金额约为5亿美元，包括高达1.14亿美元的开发和监管里程碑，以及高达3.85亿美元的净销售相关里程碑[65] - 预计到2022年下半年，Assembly的现金储备为2.27亿美元，足以支持运营[70] 其他研发项目 - ABI-M201在溃疡性结肠炎患者中的1b期临床试验正在进行中，计划招募44名患者[78] - 目前正在进行的临床试验显示，ABI-M201的研发路线图在12个月内从发现到IND[79]

HBV Cure项目进展 - 全球超2.5亿人慢性感染乙肝病毒，公司HBV Cure项目正研发多种抑制乙肝病毒生命周期的药物候选物[119] - 2020年第二季度，公司HBV Cure项目的H0731持续进行开放标签扩展研究，H2158启动300mg剂量的2期临床研究，H3733继续进行1期临床研究[109][113][114] - 公司预计在2020年8月27 - 29日的EASL会议上报告H0731的Study 211额外中期分析数据和H2158的1b期剂量范围研究最终队列的详细数据[110][122][126] HBV Cure项目合作 - 2020年7月17日，公司与BeiGene达成中国乙肝合作协议，BeiGene支付4000万美元预付款，公司最多可获约5亿美元里程碑付款，还可获净销售额15%-30%的分层特许权使用费，BeiGene承担最高4500万美元的开发和监管成本，之后双方平分成本[115][132] 微生物组项目进展 - 公司微生物组项目的M201正在进行1b期临床试验，因疫情延迟招募，预计2020年年中恢复[138][139] - 公司微生物组项目的免疫肿瘤微生物组项目的临床前数据在2020年6月的AACR虚拟年会上以电子海报形式展示[116][140] 微生物组项目合作变动 - 2020年6月，AbbVie通知终止与公司的Allergan合作协议，10月10日生效，之后公司将重新获得所有微生物组候选物的全球权利[142] 公司团队与设施 - 公司加强领导团队，新增William Delaney IV博士为病毒学首席科学官[118] - 公司目前在加州南旧金山、康涅狄格州格罗顿、中国上海和北京设有办公室和实验室[143] 公司收入与资金来源 - 公司自成立以来无产品销售收入，主要通过股权融资和合作项目为运营提供资金[144] - 截至2020年6月30日，公司主要通过股权融资筹集5.464亿美元净收益，以及战略合作的5000万美元预付款来支持运营[164] 公司财务亏损情况 - 截至2020年6月30日，公司累计亏损4.588亿美元[145] 合作收入关键指标变化 - 2020年第二季度合作收入为3937.6万美元，较2019年同期的308万美元增长1178% [152] - 2020年上半年合作收入为4345.7万美元，较2019年同期的696.6万美元增长524% [158] 研发费用关键指标变化 - 2020年第二季度研发费用为2332.7万美元，较2019年同期的1870万美元增长25% [153] - 2020年上半年研发费用为4637.3万美元，较2019年同期的4140.5万美元增长12% [159] 一般及行政费用关键指标变化 - 2020年第二季度一般及行政费用为947万美元，较2019年同期的408万美元增长132% [156] - 2020年上半年一般及行政费用为1819.9万美元，较2019年同期的1359.7万美元增长34% [162] 现金流量关键指标变化 - 2020年上半年经营活动净现金使用量为4833.4万美元，投资活动净现金流入为9724.2万美元，融资活动净现金流入为106.9万美元[165] - 2019年上半年经营活动净现金使用量为4494.4万美元，投资活动净现金流入为3688.5万美元，融资活动净现金流入为84.6万美元[165] 公司资本筹集情况 - 公司最近一次于2019年12月通过发行股权证券筹集资本[174] 公司资金保障与需求 - 现有现金、现金等价物和有价证券至少可满足未来12个月的运营费用和资本支出需求[175] - 公司未来资本需求受产品研发、技术获取、生产制造、监管审查、人员招聘、知识产权维护等多因素影响[175][177] 产品研发风险 - 识别潜在产品候选和开展研究是耗时、昂贵且不确定的过程，可能多年无法实现产品销售[178] 资金筹集方式及影响 - 公司需依靠股权发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排等方式满足现金需求[179] - 通过出售股权或可转换债务证券筹集资金会稀释股东权益，债务融资可能限制公司行动[179] - 通过与第三方合作等方式筹集资金可能需放弃技术、未来收入流等有价值权利[180] 资金不足风险 - 若无法筹集资金，公司可能需延迟、限制、减少或终止产品开发或商业化努力[180] 公司其他财务情况 - 公司无表外安排[181] - 公司合同义务和市场风险披露与2019年年报相比无重大变化[181]

纪要涉及的行业和公司 - 行业：制药行业，专注于慢性乙型肝炎治疗药物研发 [1] - 公司：Assembly Biosciences, Inc.（纳斯达克股票代码：ASMB） [1] 纪要提到的核心观点和论据 公司运营与财务状况 - 公司在疫情期间持续运营，适应“居家令”，FDA 3月的指导使公司能在家中监测患者，Study 211受影响已尽可能降低，未来计划在疫情高峰过去的国家如中国拓展试验点，目前试验未受重大影响 [8][9] - 截至3月31日，公司现金2.49亿美元，预计可支撑运营至2022年，去年12月的融资为项目推进提供资金 [9] 团队建设 - 过去一年招募多位经验丰富的领导，包括首席财务官 Tom Russo、首席医疗官 Dr. Luisa Stamm、首席法律和商务官 Jason Okazaki、负责企业发展的 Carl Enell 以及领导监管团队的 Michele Anderson [10] 研发进展 - **核心抑制剂791**：已向中国监管机构提交2期结束会议申请和简报文件，讨论该药物区域项目方案，目标是作为慢性抑制疗法，后续与有限疗程方案结合 [11] - **核心抑制剂731** - 2期项目停止标准已确定，使用最新最敏感检测残留病毒复制的检测方法，总HBV核酸（DNA和pgRNA）低于20 IU/mL，E抗原阳性患者E抗原水平每次检测需在5 UI/mL或以下，连续7次月度检测无病毒复制迹象的患者可停药 [16][17] - 不同患者群体治疗决策不同：病毒学抑制的E抗原阴性患者，治疗76周时停药并监测；病毒学抑制的E抗原阳性患者，部分符合标准者停药监测，不符合者停用731继续NrtI治疗；初治患者，有至少2.5 log pgRNA下降者延长治疗，无足够病毒学应答者停用731继续NrtI治疗 [22][23][24] - **第二代核心抑制剂2158**：已完成1b期剂量范围研究，300毫克剂量显示良好耐受性和抗病毒活性，HBV DNA下降2.5 log，pgRNA下降2.2 log，该剂量被选为即将开展的2期概念验证试验剂量，预计本季度启动，招募E抗原阳性初治慢性乙肝无肝硬化患者 [36][37] - **核心抑制剂3733**：已开展健康志愿者的1期首次人体研究，评估安全性、耐受性和药代动力学 [12] 会议与数据展示 - 公司有4篇报告被虚拟EASL会议接受，包括2篇海报和1篇口头报告，其中2篇为最新研究成果，预计会议前一周在线公布完整摘要 [28] - 展示高灵敏度HBV DNA和pgRNA检测方法，与常用Cobas检测方法相比，在检测病毒抑制患者时更准确，最新复合检测方法可检测总HBV核酸，定量下限为20 IUs/mL [28][30][31] - 展示Study 211更新数据，组合疗法使病毒抑制效果持续改善，部分患者预计符合停药标准 [31][32][33] 未来里程碑 - 本季度启动2158的2期概念验证临床试验 - 下个月在AACR虚拟会议上展示免疫肿瘤微生物组项目的首批临床前数据 - 8月下旬在EASL会议上展示乙肝药物组合的4篇报告 - 持续与中美监管机构互动，开展注册研究，评估中国合作机会 - 今年晚些时候开始让患者停药，监测持续病毒学应答 [38][39] 其他重要但可能被忽略的内容 - 历史上慢性乙肝患者停药后病毒复制标志物持续抑制率低于5%，公司期望整体达到15%以上 [18][42][44] - 目前2158试验方案无停药标准，将根据731研究结果完善后应用于2158项目 [56][57] - 科学领域对乙肝治疗监测指标有从S抗原向pgRNA转变的趋势，pgRNA是cccDNA的主要标志物，公司强调pgRNA重要性 [63][64][65] - 患者停药后将密切监测，最初每月监测，之后逐渐延长监测间隔，最后一年每三个月监测一次 [68]

公司业务定位 - 公司是临床阶段生物技术公司，专注慢性乙肝病毒感染和微生物组相关疾病创新疗法开发[95] 项目推进情况 - 2020年第一季度公司继续推进HBV Cure和Microbiome项目产品候选物开发管线[97] - 全球超2.5亿人慢性感染HBV，公司HBV Cure项目旨在提高低治愈率[105] - 2019年第四季度公司公布H0731的24周最终数据，预计2020年8月在EASL报告更多数据[106][107] - 预计2020年第二季度用300mg剂量的H2158启动2期临床研究，将在约10个国家进行[113] - 2020年第一季度启动H3733的1期临床研究，因疫情延迟招募，预计第二季度恢复[115] - M201处于1b期临床试验，因疫情延迟招募，预计2020年年中恢复[119][120][121] 疫情影响情况 - 疫情对公司临床研究影响限于H3733的1期研究和M201的1b期研究的招募延迟[126] 财务亏损情况 - 截至2020年3月31日，公司累计亏损4.661亿美元，预计未来继续亏损[125] 会计政策情况 - 公司关键会计政策和重大估计与2019年年报披露相比无变化，除本季度报告中所述会计科目[130] 合作收入情况 - 2020年第一季度合作收入为408.1万美元，较2019年同期的388.5万美元增加19.6万美元，增幅5%[131] 研发费用情况 - 2020年第一季度研发费用为2304.6万美元，较2019年同期的2270.4万美元增加34.2万美元，增幅2%，其中微生物组项目费用增加41.8万美元，增幅6%，乙肝治愈项目费用减少7.6万美元，降幅0%[132] 一般及行政费用情况 - 2020年第一季度一般及行政费用为872.9万美元，较2019年同期的951.7万美元减少78.8万美元，降幅8%[134] 资金筹集情况 - 截至2020年3月31日，公司主要通过股权融资筹集5.464亿美元净收益，以及战略合作获得5000万美元预付款来支持运营[136] 现金流量情况 - 2020年第一季度经营活动净现金使用量为2521.8万美元，2019年同期为2393.9万美元[137] - 2020年第一季度投资活动净现金流入为2069.3万美元，主要因5500万美元可交易证券赎回和1000万美元可交易证券出售，部分被4420万美元可交易证券购买和10万美元物业及设备购买抵消；2019年同期为1143.5万美元[137][141][142] - 2020年第一季度融资活动净现金流入为11.9万美元，源于行使股票期权购买16834股普通股；2019年同期为14万美元，源于行使股票期权购买21000股普通股[137][142][143] 资金需求与风险 - 公司预计现有现金、现金等价物和可交易证券至少能满足未来12个月的运营费用和资本支出需求[146] - 公司未来需通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排等方式筹集资金，否则可能需延迟、减少或取消研发项目或未来商业化努力[144][149] 表外安排与合同义务情况 - 公司无表外安排，合同义务和市场风险披露与2019年年报相比无重大变化[151]

产品研发与商业化风险 - 公司尚无获批产品，未产生产品收入，前景依赖HBV和微生物组项目产品候选药物的开发和商业化[133] - 所有产品候选药物处于早期临床或临床前开发阶段，失败风险高，可能无法产生可行产品或收入[134] - 公司未向FDA或其他监管机构提交BLA或NDA申请，且短期内不具备提交条件[136] - 非临床研究结果可能无法代表临床疾病行为，临床研究结果不确定，药物和生物制剂临床研究失败率高[140][142] - 公司公布的顶线或初始数据可能与最终结果不同，他人可能不认同公司的分析和结论，影响产品获批和商业化[143][144] - 产品候选药物的非临床和临床测试昂贵且耗时，可能导致延迟或无法证明安全性和有效性，影响收入[146] - 临床研究可能因多种因素延迟，公司依赖CRO进行研究，若CRO履职不力，可能无法获批[147][148] - 产品候选药物可能产生不良副作用，影响开发、获批和商业化，获批后发现问题会导致严重负面后果[151][153] - 公司研发项目实际时间因多种因素可能与计划有显著差异，若未达里程碑，业务和股价可能受不利影响[189] - 公司缺乏合适设施，预计依赖第三方进行部分研究、测试和临床研究，若第三方表现不佳，产品研发和审批可能受影响[190][191] - 公司目前依赖第三方制造商供应731、2158和3733及微生物组项目的原料药，未来可能需更多第三方支持，若无法维持产能，业务和财务表现将受影响[195] - 产品制造需符合FDA的cGMP和非美国监管要求，未通过预批准检查可能延迟FDA批准，违反规定可能限制销售区域[196] - 若产品获批，将与现有和未来药物竞争，若无法获得和维持市场份额，业务将受影响[206] - 公司可能与资源和经验更丰富的竞争对手竞争，若无法有效执行任务，经营结果可能受不利影响[207][209] - 竞争对手的发展可能使公司产品或技术过时或无竞争力，若其开发出有效治疗方法并成功商业化，公司业务和前景可能受损[210] - 核心抑制剂或微生物组产品的负面临床数据可能影响公司产品的公众认知、监管批准和需求[211][212] - 微生物组项目产品若获批为生物制品，可能符合12年排他期，但存在排他期缩短或不被视为参考产品的风险[214][215] - 若无法与第三方建立营销关系或建立内部营销能力，可能无法成功推广产品，建立内部能力将增加成本并需大量资金[217][218] - 产品商业成功部分取决于市场接受度，影响因素包括产品安全性、有效性、定价、标签、副作用、竞争产品、营销和分销效果以及第三方保险覆盖或政府报销等[220] - 产品候选药物需获得监管批准，过程漫长、昂贵且不确定，无法获得批准将严重损害公司业务[240][243] - 即使获得监管批准，也可能有限制条件，且批准可能被撤回[241] - 产品获批后，公司和合作伙伴将受到广泛的批准后监管，可能产生重大额外费用[248] - 产品获批后可能面临不利的定价法规、第三方覆盖和报销政策或医疗改革举措，影响公司业务[255] - 产品获批后若未获市场充分认可，公司可能无法产生可观收入和盈利，市场接受程度取决于产品疗效、安全性等多因素[257][258] - 公司产品报销情况不确定，报销延迟、覆盖范围有限、报销率低等可能影响产品商业化和公司财务状况[261][262] 财务状况与运营亏损 - 公司运营历史有限，有运营亏损历史，截至2019年12月31日和2018年12月31日，累计亏损约4.394亿美元和3.418亿美元，2019 - 2017年净亏损分别约为9760万美元、9080万美元和4280万美元[156] - 公司预计未来几年将继续产生重大运营亏损，能否盈利不确定，取决于费用增长、产品销售收入和筹集额外资金的能力[156] - 公司目前未盈利，若HBV Cure或Microbiome项目产品候选药物无法成功推出和商业化，未来数年将持续产生重大运营和资本支出、巨额亏损及负运营现金流[157] - 公司预计当前资源至少能支持未来十二个月的运营，但可能因资源管理不善、意外成本等提前耗尽资金[174] 合作与协议情况 - 2017年1月，公司与Allergan就溃疡性结肠炎、克罗恩病和肠易激综合征的微生物群胃肠道项目签订合作协议，Allergan可提前90天（首次概念验证试验前）或120天（首次概念验证试验后）书面通知终止协议[181] - 2019年6月，Allergan和AbbVie宣布达成最终交易协议，AbbVie将收购Allergan，预计2020年初完成[181] - 若IURTC许可协议中所有开发阶段的绩效里程碑达成，公司需支付的总绩效里程碑付款为82.5万美元，部分首个绩效里程碑款项已支付[182] - 公司每年需向IURTC支付7.5万至10万美元的勤勉维护费，前提是向IURTC支付的特许权使用费、分许可费和里程碑付款低于该年度的勤勉维护费[182] 监管政策影响 - 2018年，FDA授予731用于治疗慢性HBV感染的快速通道指定[170] - 2018年12月22日至2019年1月25日，美国政府曾关闭，导致FDA和SEC等监管机构员工休假并停止关键活动[179] - 2017年1月30日发布行政命令，要求各行政机构在2018财年及以后发布新法规时需抵消增量成本，9月8日FDA征求公众意见以确定可修改的法规，这些要求实施情况及对FDA监管能力的影响难以预测[252][254] - 《平价医疗法案》（ACA）规定对特定品牌处方药和生物制品制造商征收年费、提高医疗补助药品回扣最低比例等，自实施以来面临诸多挑战，对公司业务影响不明[264][267] - 《通用数据保护条例》（GDPR）自2018年5月25日生效，违规可能面临最高2000万欧元或全球营收4%的罚款，公司需采取措施确保合规[271] - 加州《消费者隐私法案》（CCPA）将于2020年7月1日开始执法，虽目前对受HIPAA和临床试验法规保护的健康信息有例外规定，但仍可能影响公司业务[274] - 《平价医疗法案》修订了联邦反回扣和刑事医疗欺诈法规的意图要求，违反欺诈和滥用法律可能面临刑事和/或民事制裁[275][276] - 公司受广泛且昂贵的政府监管，不遵守规定可能对业务和运营产生重大不利影响[237] - 药品广告、促销、生产、销售等活动需遵守FDA及其他联邦和州法律，否则可能面临刑事起诉、罚款等后果[250][251] - 公司及其合作伙伴可能受美国联邦和州反回扣、虚假索赔等法律约束，违规将面临刑事和民事制裁[269][270] - 公司与第三方的业务安排合规成本高，若业务被认定违规，可能面临多种处罚和不利影响[277] 公司人员与管理风险 - 截至2019年12月31日，公司有115名员工，并与一些临时承包商、顾问和合同研究组织签订了合同[226] - 失去关键管理或科学人员、无法招聘合格人员或薪酬成本增加，可能对公司业务造成重大影响[222] - 公司可能无法成功管理增长，若无法有效管理，业务将受到损害[232] - 公司可能进行收购或投资，若管理或整合失败，可能对公司产生重大不利影响[233] 其他风险因素 - 信息技术系统重大中断或数据安全漏洞，可能对公司业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响[227] - 公司面临产品责任索赔风险，可能无法获得足够保险，成功索赔会减少现金并使股价下跌[283] - 公司研发和生产活动可能涉及危险材料，若发生事故需承担责任，且目前未购买相关保险[284] - 公司人员不当行为可能导致重大责任和声誉损害，违反贸易法会面临严重后果[286][288] - 公司国际业务面临多种风险，包括不同法规要求、汇率波动、业务中断等[290][292] - 公司在中国的临床试验和生产依赖第三方，新冠疫情等事件可能造成业务中断[294] 知识产权风险 - 公司和许可方已提交专利申请，但目前仅拥有部分产品的专利，且专利保护存在不确定性[296] - 若公司未履行许可协议义务，可能失去产品开发和销售权，还可能引发纠纷[301] - 公司因专利和知识产权诉讼可能产生高额成本，若败诉竞争对手可能开发相关产品[302] - 公司依靠保密协议保护商业秘密，但协议可能被违反，且无法保证有足够补救措施[304][305] - 公司可能侵犯他人知识产权，导致产品开发受阻、商业化成本增加[307][308] - 若遭遇专利侵权诉讼，公司可能需停止或延迟产品开发、制造和销售，还可能承担巨额赔偿[310] - 公司依靠专利、商业秘密保护和合同安排保护知识产权，但无法保证其有效性[311] - 公司未来可能发起涉及竞争对手产品候选和知识产权的法律或行政程序，成本高且结果不确定[312] - 美国专利制度改为“先申请制”，相关法规实施情况和适用性不确定，增加了专利挑战程序的不确定性[315] - 公司依赖第三方和合作协议，增加了商业秘密被发现、盗用或披露的风险[318][319] - 维护全球专利组合成本高，需持续审查和合规，否则可能导致专利权利丧失[321][322] - 外国法律对知识产权保护程度不同，公司在海外保护和维护知识产权可能面临问题[324] - 知识产权权利有局限性，无法完全保护公司竞争优势，存在多种可能威胁[326][327][328][329]