公司概况 - 公司成立于2014年12月，总部位于马里兰州盖瑟斯堡市[161] - 公司主要业务是通过股票和现金激励计划来吸引、留住和奖励员工，以提高股东价值和公司成功[161] 财务状况 - 公司在2022年实现净亏损1.887亿美元，截至2022年底，累计亏损3.188亿美元[182] - 公司预计未来将继续亏损，并需要获得大量额外资金来完成产品候选品的开发[182] 产品与技术 - 公司拥有ARC-SparX平台，高度依赖ACLX-001和ACLX-002的成功[165] - 公司的ddCAR和ARC-SparX平台是治疗的新颖方法，难以预测产品候选品开发的时间、结果和成本以及获得监管批准的可能性[191] 竞争与风险 - 公司面临来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争[170] - 公司可能无法获得产品候选品的监管批准，这将延迟商业化并对公司的潜在收入、业务和运营结果产生重大不利影响[178] 临床试验风险 - 临床试验可能失败，导致无法获得监管批准和商业化，影响其他产品候选品的发展[198] - 临床试验可能受到多种因素影响，如COVID-19、招募患者困难、外国国家的风险等[201] 知识产权 - 公司需要获得足够的知识产权保护，否则竞争对手可能开发类似或相同的产品[176] - 公司的知识产权保护不足可能导致竞争对手开发类似或相同的产品[279] 法律合规 - 公司业务受COVID-19大流行影响，可能会继续受到影响[251] - 美国联邦反回扣法禁止在联邦医疗保健计划下向他人提供回扣、贿赂或折扣，违反者可能面临刑事处罚[236] 市场与商业 - 产品候选者获得批准后，可能面临市场接受度不高的风险[332] - 未能遵守卫生和数据保护法规可能会对公司业务产生负面影响[342]

业绩总结 - 公司在2022年成功进行首次公开募股（IPO），筹集资金为1.423亿美元[4] - 公司在ddCAR项目中，2022年进行了128.8百万美元的增资公募[4] 用户数据 - CART-ddBCMA的第一阶段临床试验共招募38名患者，其中32名接受100百万CAR+细胞治疗，6名接受300百万CAR+细胞治疗[25] - 参与者中，男性占61%（23名），女性占39%（15名），中位年龄为66岁（44-76岁）[26][27] - 100%患者为三重耐药，66%为五重耐药，34%患者具有高风险预后特征[27] 临床试验结果 - 在治疗后6个月，患者的无进展生存率（PFS）为91.8%（95% CI: 76.7%, 97.2%），12个月为72.7%（95% CI: 52.2%, 85.5%）[33] - 38名患者中，完全缓解（CR/sCR）率为100%，中位随访时间为15个月[32] - CART-ddBCMA细胞的高细胞活力中位数为98%[29] - 100百万CAR+细胞组的最佳客观反应率（ORR）为100%[32] - 参与者中，31%有额外髓外疾病，28%有高风险细胞遗传学特征[27] - 6个月时，完全缓解患者的PFS为96.2%（95% CI: 75.7%, 99.4%）[33] - CART-ddBCMA在12个月的随访中实现100%的总体反应率(ORR)，其中80%为完全反应(sCR)[39] - 在LEGEND-2研究中，6个月的无进展生存率(PFS)为91.8%，12个月为72.7%[35] - 在CART-ddBCMA的Phase 1研究中，所有患者的ORR为100%，其中71%为完全反应(sCR)[40] - 18个月的PFS率为65%，在高风险患者中为63%[41] - 研究中观察到的3级及以上不良事件中，76.3%为血液学不良事件，18.4%为发热性中性粒细胞减少症[38] - 100%成功的CAR-T细胞制造一致性，显示出高细胞活力和低患者间变异性[39] - 研究显示，所有患者中有89%在最小残留病(MRD)检测中达到阴性[41] - 目前正在进行的关键2期试验显示出与其他CAR-T产品不同的不良事件特征[41] 合作与投资 - 公司与Kite的合作协议包括2.25亿美元的预付款和1亿美元的股权投资[6] - Kite将承担商业化准备的CMC成本，并在技术转让后进行生产[6] - 公司在与Kite的合作中，预计可获得高达6.35亿美元的里程碑付款[8] 未来展望 - 公司计划在2023年下半年完成iMMagine关键试验的入组[4] - 公司预计在2023年下半年发布ddCAR的长期临床数据和中位无进展生存期（PFS）数据[4] - 公司正在探索包括急性髓系白血病(AML)和实体瘤在内的新治疗领域[58] - 公司在ARC-SparX项目中，初步临床结果显示100%的总体反应率[3] - 公司在ARC-SparX项目中，已于2022年第二季度启动AML/MDS的1期临床试验[4] - 在CART-ddBCMA的Phase 2研究中，计划招募约100名患者，剂量为115百万CAR+细胞[43]

产品临床试验进展 - 2022年第二季度，公司宣布其领先的ddCAR产品候选药物CART - ddBCMA正在进行的1期临床试验中，前31名患者的初步结果呈阳性[87] 净亏损情况 - 2022年和2021年截至9月30日的三个月，公司净亏损分别为9290万美元和1710万美元；2022年和2021年截至9月30日的九个月，净亏损分别为1.497亿美元和4430万美元[88] - 截至2022年9月30日，公司累计亏损2.798亿美元[89] - 2022年第三季度净亏损为9290万美元，2021年同期为1710万美元；2022年前三季度净亏损为1.497亿美元，2021年同期为4430万美元[109][114][119] - 截至2022年9月30日，公司累计亏损2.798亿美元，拥有现金、现金等价物和有价证券2.808亿美元[119] 资金募集情况 - 2022年第一季度，公司通过首次公开募股（IPO）和IPO后的私募分别获得约1.273亿美元和1000万美元的净现金收益；2022年第二季度，后续公开发行筹集了约1.207亿美元的净现金收益；IPO前，公司通过出售可赎回可转换优先股和可转换本票获得总计2.348亿美元的现金收益[92] - 2022年2月8日，公司首次公开募股发行948.75万股普通股，每股发行价15美元，扣除相关费用后净收益1.273亿美元[94] - 2022年6月21日，公司后续公开发行805万股普通股，每股发行价16美元，扣除相关费用后净收益1.207亿美元[95] - 公司后续公开发行中，承销商全额行使购买额外105万股普通股的期权，总发行805万股，每股16美元，筹集总收益1.288亿美元[96] - 2022年第一季度，公司通过首次公开募股和后续私募分别获得约1.273亿美元和1000万美元净现金收益；第二季度，后续公开发行获得约1.207亿美元净现金收益[120] 资金状况 - 截至2022年9月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券2.808亿美元，预计可满足至少未来十二个月的运营资金需求[93] 研发费用情况 - 截至2022年9月30日的三个月，公司因获得用于研发活动且无替代未来用途的使用权资产，记录了6310万美元的研发费用[105] - 公司预计随着业务发展，研发和一般行政费用将大幅增加[102][107] - 2022年第三季度研发费用为8350万美元，2021年同期为1230万美元，增加7120万美元[109][112] - 2022年前三季度研发费用为1.236亿美元，2021年同期为3350万美元，增加9010万美元[114][117] - 2022年第一季度研发费用多计630万美元，第二季度三个月和六个月分别多计130万美元和760万美元[157] 行政及管理费用情况 - 2022年第三季度行政及管理费用为1040万美元，2021年同期为480万美元，增加560万美元[109][113] - 2022年前三季度行政及管理费用为2760万美元，2021年同期为1080万美元，增加1680万美元[114][118] 经营、投资、融资活动现金流量情况 - 2022年前三季度经营活动使用净现金7180万美元，2021年同期为3270万美元[127][128][129] - 2022年前三季度投资活动使用净现金1.513亿美元，2021年同期为6230万美元[127][130] - 2022年前三季度融资活动提供净现金2.513亿美元，2021年同期为1.184亿美元[127][130][131] 未来付款情况 - 截至2022年9月30日，公司未来未折现的最低经营租赁付款总额为9390万美元[132] - 截至2022年9月30日，公司应付给龙沙公司的最低不可撤销成本约为4770万美元[133] - 公司与合同研究组织、合同生产组织和其他第三方签订的部分协议包含开发里程碑付款最高达1870万美元，商业里程碑付款最高达5200万美元，以及特许权使用费买断条款[134] 会计准则相关情况 - 公司于2022年1月1日起采用新租赁会计准则[138][139] - 公司作为新兴成长型公司，在满足特定条件前可延迟采用新的或修订后的会计准则，如年度总收入达到12.35亿美元、被视为“大型加速申报公司”、三年内发行超过10亿美元的非可转换债务证券或首次公开募股完成五周年后的财年末[145][147] 公司类型认定情况 - 公司因非关联方持有的股票市值低于7000万美元且最近一个财年的年收入低于1亿美元，被认定为“小型报告公司”[149] 财务报告内部控制情况 - 公司管理层确定在2022年3月31日、6月30日和9月30日，公司财务报告内部控制存在重大缺陷，与研发费用应计和相关账户的会计控制有关[158] - 公司管理层重新评估后认为，由于上述重大缺陷，在2022年3月31日和6月30日季度末，公司未在合理保证水平上维持有效的披露控制和程序[159] - 公司管理层在董事会审计委员会的监督下，更新了内部流程和控制，并制定了补救计划，包括加强对与合同研究组织和合同生产组织的重大合同的审查程序[160] - 完善研发费用分析审查的定量和定性阈值[161] - 扩充现有员工并加强审查流程[161] - 需等更新后的控制措施运行足够时间并经测试有效后，才能确定是否能完全弥补财务报告内部控制的重大缺陷[162] - 可能需采取额外措施弥补财务报告内部控制的重大缺陷[162] - 除所述重大缺陷及补救计划外，最近一个财季财务报告内部控制无重大影响的变化[163] 诉讼情况 - 公司目前未参与可能对业务产生重大不利影响的诉讼或法律程序[165] - 无论诉讼结果如何，都会因辩护和和解成本、管理层资源转移等因素产生不利影响[165]

市场概况 - 多发性骨髓瘤是第三常见的血癌，每年影响约100,000名患者，全球市场规模为180亿美元[13] - 2020年全球多发性骨髓瘤市场预计为180亿美元，CAR-T治疗市场预计为100亿美元[13] - 2022年全球癌症发病率预计为6600万例，市场机会巨大[6] 临床试验结果 - 公司在多发性骨髓瘤的临床试验中，100%整体反应率（ORR），71%完全反应（CR/sCR），23%部分反应（VGPR），6%轻度反应（PR）[21] - 在多发性骨髓瘤的Phase 1研究中，观察到的安全性良好，0%发生3级及以上的细胞因子释放综合症（CRS），4%发生3级及以上的免疫效应相关神经病（ICANS）[22] - CART-ddBCMA的中位CAR+表达率为72%，范围为48%-87%[50] - CART-ddBCMA的细胞转导效率为47%，高于其他竞争产品[51] - 目前已完成100%的细胞产品运行释放[52] 研发与技术 - 公司的ARC-SparX平台在多发性骨髓瘤的Phase 1研究中显示出100%的整体反应率和深度耐受性[8] - D-Domain设计旨在提高安全性和有效性，降低毒性[12] - D-Domain技术有助于提高CAR+表达的一致性，可能缩短输注时间并降低成本[51] - ARC-SparX平台提供可控和可适应的治疗方案，增强安全性[41] 未来展望 - 公司计划在2022年底前启动Phase 2关键研究[23] - 计划在2022年底前启动关键研究，目标招募100名患者[46] - 预计在2025年上半年提交生物制品许可申请（BLA）[46] - 计划在美国市场启动后，逐步扩展到欧洲临床试验[46] 认证与市场策略 - 目前已获得RMAT和孤儿药物认证[46] - 公司的临床和前临床管道涵盖多种适应症，包括液体肿瘤和实体肿瘤[14] - 目前正在进行的临床和前临床管线包括针对多发性骨髓瘤和急性髓系白血病的治疗[44]

公司业务与产品 - [公司为临床阶段生物技术公司，致力于开发创新免疫疗法，其D - Domain有望克服传统CAR - Ts局限性，CART - ddBCMA一期临床试验对31名患者显示出积极初步结果][86] 财务亏损情况 - [2022年和2021年截至6月30日的三个月净亏损分别为3210万美元和1590万美元，六个月净亏损分别为6450万美元和2720万美元][87] - [截至2022年6月30日，累计亏损1.946亿美元，预计未来将继续产生大量费用和运营亏损][88] - [2022年和2021年第二季度净亏损分别为3210万美元和1590万美元，2022年和2021年上半年净亏损分别为6450万美元和2720万美元，预计未来将继续产生重大亏损][116] 资金筹集与持有 - [2022年第一季度，公司通过首次公开募股和后续私募分别获得约1.273亿美元和1000万美元净现金收益，第二季度后续公开发行筹集约1.207亿美元净现金收益，此前通过出售可赎回可转换优先股和可转换本票获得2.348亿美元总现金收益][92] - [截至2022年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券3.07亿美元，认为现有资金足以支持至少未来十二个月的运营][93] - [2022年2月8日首次公开募股，发行948.75万股普通股，每股15美元，扣除费用后净收益1.273亿美元][94] - [2022年6月21日后续公开发行，发行805万股普通股，每股16美元，扣除费用后净收益1.207亿美元][95] - [2022年第一季度，公司通过首次公开募股和后续私募分别获得约1.273亿美元和1000万美元净现金收益；第二季度，通过后续公开发行获得约1.207亿美元净现金收益][117] 收入预期 - [公司尚未从产品销售中获得收入，未来可能从合作协议获得收入，但不确定时间][99] 费用预期与实际情况 - [预计研发费用将大幅增加，因为CART - ddBCMA进入二期关键试验、推进ARC - SparX产品候选等][103] - [预计随着公司发展和上市，一般及行政费用将增加][109] - [2022年第二季度研发费用为2340万美元，较2021年同期的1260万美元增加1080万美元，主要因CART - ddBCMA临床试验外部成本增加570万美元等因素所致][111] - [2022年第二季度一般及行政费用为920万美元，较2021年同期的330万美元增加590万美元，主要因人员相关成本增加370万美元等因素所致][112] - [2022年上半年研发费用为4780万美元，较2021年同期的2120万美元增加2660万美元，主要因CART - ddBCMA临床试验外部成本增加1840万美元等因素所致][114] - [2022年上半年一般及行政费用为1720万美元，较2021年同期的600万美元增加1120万美元，主要因人员相关成本增加700万美元等因素所致][115] 现金流量情况 - [2022年上半年经营活动使用净现金5510万美元，主要归因于净亏损6450万美元等；投资活动使用净现金6990万美元，主要用于购买有价证券和实验室设备；融资活动提供净现金2.61亿美元，主要来自股票发行][124][125][128][129] - [2021年上半年经营活动使用净现金2050万美元，主要归因于净亏损2720万美元等；投资活动使用净现金120万美元，用于购买实验室设备；融资活动提供净现金1.189亿美元，主要来自出售C系列可赎回可转换优先股][124][127][128][130] 合同与租赁情况 - [截至2022年6月30日，公司经营租赁的未来未折现最低租赁付款总额为6330万美元][131] - [公司与龙沙公司签订制造服务协议，截至2022年6月30日，应付给龙沙的最低不可撤销成本约为3890万美元][132] - [公司与CRO、CMO等第三方签订的其他合同无最低采购承诺，可提前通知取消，部分协议含开发和商业里程碑付款及低个位数特许权使用费，开发里程碑总计可达1870万美元，商业里程碑总计可达5200万美元][133] 会计准则相关 - [公司于2022年1月1日起采用新租赁会计准则，对租赁进行分类核算][138] - [公司作为新兴成长公司，可延迟采用新或修订的会计准则，直至最早满足特定条件之一，如年度总收入达10.7亿美元等][145][146] 公司身份相关 - [公司因非关联方持有的股票市值低于7000万美元且上一财年营收低于1亿美元，属于“较小报告公司”，后续财年满足特定条件可继续保持该身份][148] 信息披露与内控 - [公司管理层评估认为截至本季度报告期末，披露控制和程序有效，能合理保证信息按要求记录、处理、汇总和报告][150][151] - [本财季公司财务报告内部控制无重大变化][152] 法律诉讼情况 - [公司目前未卷入可能对业务产生重大不利影响的诉讼或法律程序][154]

市场概况 - 多发性骨髓瘤是第三常见的血癌，每年影响约100,000名患者，全球市场规模为180亿美元[16] - CAR-T多发性骨髓瘤市场预计达到100亿美元，随着更有效的疗法进入早期治疗阶段，市场机会不断增长[16] 临床试验结果 - 在多发性骨髓瘤的临床试验中，100%整体反应率（ORR），68%完全缓解/部分完全缓解（CR/sCR），16%非常好的反应（VGPR），16%部分反应（PR）[23] - 在Phase 1试验中，100百万CAR+ T细胞的剂量水平显示出良好的安全性，未达到最大耐受剂量（MTD）[23] - 目前正在进行的Phase 1扩展试验中，观察到的毒性包括约6%的Grade ≥3免疫细胞因子释放综合症（ICANS），且未观察到任何目标外毒性[24] - 在LEGEND-2 Phase 1 Cilta-Cel研究中，伴随外髓病（EMD）的患者中，客观缓解率（ORR）为100%[34] 未来研究计划 - 计划在2022年底启动的关键性Phase 2研究，旨在进一步验证治疗效果[25] - 预计2021年第四季度进行FDA的Phase 1结束会议[20] - 2022年上半年将启动急性髓性白血病/骨髓增生异常综合症的临床试验[19] - 2022年下半年将启动急性髓性白血病/骨髓增生异常综合症的临床试验[19] 治疗效果与数据 - CART-ddBCMA的中位持续缓解时间（mDOR）为11.7个月，而LEGEND-2的mDOR估计为7个月[34][37] - CART-ddBCMA的中位无进展生存期（mPFS）为12.6个月，LEGEND-2的mPFS为8.1个月[34][37] - 在CART-ddBCMA的研究中，82%的患者在外髓病情况下达到了完全缓解率（CR Rate）[34] - 计划的关键研究中，预计外髓病患者比例将减少至30%[36] 生产与技术 - Arcellx计划在2022年底前启动关键研究，目标招募100名患者[55] - Arcellx已获得RMAT和孤儿药物认证[55] - CART-ddBCMA的CAR+细胞转导效率中位数为75%[61] - Arcellx的生产策略包括与顶级载体和细胞供应商合作，以加快临床试验和商业化进程[59] - Arcellx的目标是在2025年上半年提交生物制品许可申请（BLA）[55] - Arcellx的D-Domain在CAR+表达方面实现了47%的转导效率，JNJ-4528的转导效率为16%[62] - Arcellx的VCN中位数为2.33，范围在1.33到3.55之间[62] - 制造批次的CAR+细胞产量接受限度为20百万细胞，最高可达2000百万细胞[63] - Arcellx的技术涵盖广泛的专利，包括D-Domain库的开发和D-Domain的治疗用途[65] 市场扩展与新领域 - 公司专注于吸引市场和即将到来的催化剂，探索包括急性髓性白血病和实体肿瘤在内的新领域[69]

公司业务 - [公司为临床阶段生物技术公司，致力于开发创新免疫疗法，其D - Domain有望克服传统CAR - Ts局限性，CART - ddBCMA一期临床试验对24名患者显示出积极初步结果][74] 财务亏损情况 - [2022年和2021年第一季度净亏损分别为3240万美元和1130万美元，截至2022年3月31日累计亏损1.625亿美元][75][76] - [预计未来将继续产生大量费用和运营亏损，运营费用和资本需求将大幅增加][76] - [2022年第一季度运营费用为3243.5万美元，2021年为1128.2万美元，净亏损分别为3238.5万美元和1128.1万美元][93] - [2022年和2021年第一季度净亏损分别为3240万美元和1130万美元，截至2022年3月31日累计亏损1.625亿美元，预计未来将继续产生重大亏损且亏损会增加][97] 融资情况 - [自成立至2022年2月，通过出售可赎回可转换优先股和可转换本票获得2.348亿美元资金；2022年2月完成首次公开募股，净收益约1.273亿美元；3月私募融资1000万美元][79] - [2022年第一季度公司通过首次公开募股和后续私募分别获得约1.273亿美元和1000万美元净现金收益，此前主要通过出售可赎回可转换优先股和可转换本票融资2.348亿美元，当前资金预计可支持运营至2023年下半年][98] - [2022年第一季度融资活动提供净现金1.396亿美元，主要来自首次公开募股发行普通股净收益1.292亿美元、私募发行普通股净收益1000万美元和行使股票期权收益40万美元；2021年同期提供净现金8160万美元，主要来自出售C系列可赎回可转换优先股净收益8180万美元][104][108][109] 资金状况 - [截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为2.109亿美元，预计可支持运营至2023年下半年][80] 收入情况 - [尚未从产品销售中获得收入，未来可能通过合作协议获得收入，但时间不确定][82] - [其他收入主要为现金、现金等价物和有价证券的利息收入，目前不显著][92] 费用情况 - [研发费用占运营费用很大比例，预计随着产品推进，研发费用将大幅增加][84][87] - [预计随着公司发展和上市，一般及行政费用将大幅增加][91] - [2022年第一季度研发费用为2440万美元，较2021年同期的850万美元增加1590万美元，主要因CART - ddBCMA临床试验外部成本增加1270万美元和其他产品临床前开发外部成本增加110万美元，以及内部人员成本增加210万美元][94] - [2022年第一季度一般及行政费用为800万美元，较2021年同期的280万美元增加520万美元，主要因人员相关成本增加320万美元、专业费用增加130万美元和其他费用增加70万美元][96] 现金流量情况 - [2022年第一季度经营活动使用净现金3260万美元，主要因净亏损3240万美元和经营资产负债净变化530万美元，部分被非现金费用510万美元抵消；2021年同期使用净现金950万美元，主要因净亏损1130万美元，部分被非现金费用100万美元和经营资产负债净变化80万美元抵消][104][105][106] - [2022年第一季度投资活动使用净现金1060万美元，主要用于购买有价证券1010万美元和实验室设备50万美元；2021年同期使用净现金110万美元，用于购买实验室设备][104][107] 合同成本与付款 - [截至2022年3月31日，公司经营租赁未来未折现最低租赁付款总额为710万美元][111] - [截至2022年3月31日，公司与Lonza的合作协议最低不可撤销成本约为4060万美元][112] - [公司与其他第三方签订的合同中，开发里程碑付款总计可达1870万美元，商业里程碑付款总计可达5200万美元][113] 公司类型与身份 - [公司作为新兴成长型公司，持续至最早满足以下条件之一：首个财年总年营收达10.7亿美元或以上；被SEC规则视为“大型加速申报公司”；过去三年发行超10亿美元非可转换债务证券；完成首次公开募股五周年后的财年末][120] - [公司是“小型报告公司”，因非关联方持有的股票市值低于7亿美元，且最近完成财年的年收入低于1亿美元。后续财年满足特定条件可继续保持该身份][121] 信息披露 - [公司在本季度报告中选择利用某些减少披露和报告要求，提供给股东的信息可能与其他上市公司不同][122] - [2021年12月31日年度报告和本季度报告中披露了可能影响公司财务状况和经营成果的近期发布和采用的会计准则][123] - [作为小型报告公司，无需提供关于市场风险的定量和定性披露信息][124] 内部控制 - [截至本季度报告期末，公司的披露控制和程序有效，能合理保证信息按要求记录、处理、汇总和报告][125] - [最近财季，公司财务报告内部控制无重大影响的变化][126] 法律诉讼 - [公司目前未参与可能对业务产生重大不利影响的诉讼或法律程序，但诉讼无论结果如何都可能产生不利影响][128]

产品研发进展 - [公司领先的ddCAR产品候选药物CART - ddBCMA处于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的1期临床开发阶段，计划在2022年底启动2期关键试验及早期疗法扩展试验][9] - [ARC - SparX平台的ACLX - 001计划于2022年上半年开展治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的1期临床试验，ACLX - 002计划于2022年下半年开展治疗急性髓系白血病/高危骨髓增生异常综合征的1期临床试验，ACLX - 003计划于2024年开展相关1期临床试验][17] - [公司计划在2022年底前启动CART - ddBCMA治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的iMMagine 2期关键试验，若成功将向美国食品药品监督管理局提交生物制品许可申请，并通过iMMagine - 2临床试验快速推进其在早期疗法中的临床开发][15] - [公司首个ARC - SparX项目ACLX - 001已获FDA批准进入临床开发，计划2022年上半年启动1期剂量递增临床试验，2023年公布中期临床数据][142] - [公司计划2022年下半年启动ACLX - 002用于AML/MDS的1期临床试验，2024年启动ACLX - 003的1期临床试验][148] - [公司计划于2022年开始CART - ddBCMA在r/r MM中的2期关键试验iMMagine，预计纳入约110名患者进行疗效和安全性综合分析，假设试验数据积极，计划在2025年提交生物制品许可申请（BLA）][139] - [完成iMMagine试验入组后，公司计划启动iMMagine - 2项目，评估CART - ddBCMA在早期治疗线患者和接受过BCMA靶向治疗患者中的疗效和安全性][140] - [公司计划在欧洲和亚洲等关键地区启动CART - ddBCMA临床试验][141] 临床试验数据 - [在CART - ddBCMA治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的1期临床试验中，19名可评估疗效患者的总体缓解率为100%，其中13人（68%）达到完全缓解或严格完全缓解，3人（16%）达到非常好的部分缓解][12] - [19名可评估疗效患者中16人（84%）有持续缓解，最长缓解时间超过21个月；22名可评估安全性患者中仅1人（5%）和2人（9%）分别出现3级细胞因子释放综合征或免疫效应细胞相关神经毒性综合征，且无患者出现大于3级的情况][12] - [19名可进行细胞遗传学评估的患者中17人（89%）有高危特征，24名患者平均接受过5种先前疗法，9人（38%）有髓外疾病，10人（42%）骨髓浆细胞大于50%][13] - [在CART - ddBCMA的1期临床试验中，19名可评估疗效的患者客观缓解率为100%，超半数复发/难治性多发性骨髓瘤患者治疗后持续缓解至少一年][45] - [CART - ddBCMA 1期试验已完成剂量递增部分，DL1（100 x 10⁶细胞）和DL2（300 x 10⁶细胞）各入组6例患者，基于相近的总缓解率（ORR）和DL2潜在毒性增加，目前正在扩大DL1入组，截至2021年11月4日，DL1已入组并给药18例患者][114] - [CART - ddBCMA 1期试验入组患者中位年龄66岁，54%为男性，42%患者骨髓被恶性浆细胞替代超50%，38%有髓外疾病（EMD），89%有高危细胞遗传学特征，中位既往治疗线数为5线，83%为三重难治性疾病，71%为五重难治性疾病][118] - [疗效评估人群中客观缓解率（ORR）为100%，完全缓解率（CR/sCR）为68%，VGPR或更好的缓解率为84%][120] - [截至2021年11月4日数据截止日期，DL1中至少12个月前给药的患者中67%处于持续缓解，中位无进展生存期（mPFS）超过489天][121] - [截至2022年2月4日，14名患者（74%）的缓解仍在持续，中位缓解持续时间（mDOR）尚未达到][122] - [美国复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）患者中估计高达20%有髓外疾病（EMD），公司1期试验中38%的入组患者和58%的剂量递增队列患者有EMD][124] - [截至2021年11月4日，剂量递增队列中有EMD且可进行疗效评估的7名患者ORR为100%，CR率为86%，mDOR和mPFS将分别超过11.7和12.6个月][125] - [22名给药患者可进行安全性分析，DL2与DL1中3级或更高等级细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率存在潜在差异][127] - [CART - ddBCMA细胞扩增高峰最常出现在第9天（范围7 - 14天），大多数受试者在第120天无法检测到该细胞][133] - [截至2022年2月4日，CART - ddBCMA细胞产品首批20批平均活力为98%，平均CAR +率为74%，平均产量近10亿个细胞][179] - [ACLX - 002在体外对MOLM - 14肿瘤细胞的杀伤呈剂量依赖性（SparX蛋白浓度范围为10 - 4 nM至10 2 nM），体内实验中与CART - CD123有相当的抗肿瘤活性][157][158] - [ACLX - 003体外对MV4 - 11肿瘤细胞杀伤呈剂量依赖性，体内实验中可在14天内消除MOLM - 14肿瘤][164][165] 市场规模与疾病情况 - [美国和欧洲每年约有35000例新的多发性骨髓瘤病例诊断，2020年全球多发性骨髓瘤市场规模约为180亿美元，当前复发或难治性多发性骨髓瘤的CAR - T总潜在市场约为100亿美元][14] - [2020年血液癌症占所有癌症发病率约10%，CAR - T疗法在血液癌症中的销售额超10亿美元，预计2021年增长约两倍，血液癌症细胞疗法总市场机会约660亿美元][40] - [多发性骨髓瘤（MM）是美国和欧洲第三大常见血液恶性肿瘤，占所有血液癌症病例约10%，占血液恶性肿瘤死亡病例20%，全球每年影响超10万患者，美国预计新增约3.5万例，欧洲和亚洲六个选定市场新增超3.5万例][101] - [2020年全球MM市场规模约180亿美元，公司估计复发/难治性MM的嵌合抗原受体T细胞（CART）疗法当前潜在市场规模约100亿美元][105] - [美国2017年约有64512人患AML，2020年新增约19940例，死亡11180例，AML患者五年生存率为28.7%][149][150] - [美国MDS年新增病例估计低至10000例，约三分之一MDS患者会进展为AML][153] 公司战略规划 - [公司战略包括推进CART - ddBCMA在美国及国外治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者，以在180亿美元的全球多发性骨髓瘤市场中获得显著份额][28] - [公司战略还包括开发全面的ARC - SparX急性髓系白血病/高危骨髓增生异常综合征项目，为个性化治疗开发各种SparX蛋白][29] - [公司计划将研发管线拓展至实体瘤适应症，持续投资小细胞肺癌和肝癌等实体瘤项目][30] - [公司打算将D - Domain技术应用于自体CAR - T解决方案之外，拓展至健康供体和/或iPSC衍生的同种异体T细胞以及自然杀伤细胞等][31] - [公司计划开展临床试验，证明CAR - T作为早期治疗方案的益处，以扩大适用患者数量][32] - [公司将投资从制造到物流和需求规划等技术，降低客户使用摩擦并提高响应能力][33] - [公司有意投资人工智能和机器学习应用，加速药物研发管线，提高研发效率][34] - [公司计划评估CART - ddBCMA在复发/难治性MM的iMMagine 2期关键试验疗效并寻求监管批准，通过标签扩展临床试验扩大其可及性，在欧洲和亚洲等关键地区开展临床开发][96] - [公司计划通过ACLX - 001在复发/难治性MM的1期临床试验评估ARC - SparX技术潜力][96] - [在急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征（AML/MDS）中，公司计划从ACLX - 002和ACLX - 003开始，用一系列SparX蛋白开展研究，并探索单次给予ARC - T细胞联合多种靶向不同AML和MDS抗原的SparX蛋白的试验][97] - [在其他适应症（包括实体瘤）中，公司计划将ddCAR和ARC - SparX应用于新适应症，如小细胞肺癌（SCLC）和肝细胞癌（HCC）][97] - [公司打算开发多种资产和新技术来对抗各种实体瘤适应症，继续构建ddCARs用于治疗HCC][167][168] - [公司已为各种实体瘤相关抗原设计了新型SparX蛋白，以克服疾病的抗原异质性][169] - [公司计划采用多管齐下的方法，利用创新技术和临床策略克服CAR - T疗法障碍][170] - [公司预计开发异体细胞疗法技术，以覆盖更广泛适应症或打造通用现货型细胞疗法][173] - [公司寻求将技术拓展到肿瘤学以外的疾病治疗领域，如自身免疫性疾病][174] - [公司尚未建立商业组织和分销能力，计划先聚焦美国市场，后续评估合作机会][194] 公司人员与专利情况 - [截至2021年12月31日，公司有78名员工，高管中女性占29%、多元化占36%，经理和高级科学家等中女性占32%、多元化占45%，专业人员和科研人员中女性占71%、多元化占49%][24][25] - [截至2021年12月31日，公司专利组合包括超14项美国和国际专利以及超50项美国和国际待申请专利][49] - [截至2021年12月31日，公司拥有三个针对专有D - Domain结合域技术的专利家族][198] - [三个专利家族预计分别在2036年、2038年和2042年到期（不包括专利期限调整和延长）][199][200][201] - [截至2021年12月31日，公司拥有两个针对专有ARC - SparX平台技术的专利族][202] - [一个专利族涉及ARC构建体和SparX蛋白质技术及其在基于T细胞和其他治疗应用中的使用方法][203] - [该专利族包括一项待决的美国非临时申请以及在澳大利亚、巴西等多个国家和地区的待决外国专利申请][203] - [该专利族预计在2038年到期，不包括任何专利期限调整和专利期限延长][203] 技术原理与优势 - [公司认为D - Domain结构小而稳定，可实现高转导率，CART - ddBCMA制造中，超20批次测试的转导率在60% - 85%之间][58] - [公司正在针对多个靶点生成D - Domains，以创建新的D - Domain驱动的自体和同种异体CAR - T，包括ddCAR和ARC - SparX，用于治疗血液癌症、实体瘤和自身免疫性疾病等][50] - [CAR-T细胞中，采用D结构域的CAR在T细胞表面的表达高于单链抗体片段（scFv），有助于激活低抗原表达的靶细胞][63] - [42个D结构域中只有3个在无抗原刺激时表现出高于背景水平的张力信号，低张力信号特性或可降低T细胞耗竭][64][66] - [公司通过随机替换α - 3D外表面12 - 14个氨基酸残基创建高度多样化的变体文库，已生成十几种针对多种肿瘤抗原的D结构域结合物][67][68] - [ARC - SparX平台是基于ddCAR的可控、适应性模块化疗法，通过SparX蛋白控制ARC - T细胞激活，分离抗原识别和杀伤功能][69][70] - [SparX蛋白由D结构域库中的抗原特异性结合域与TAG融合而成，TAG为约26kDa的人甲胎蛋白（hAFP）C末端片段，可降低免疫原性][71][72] - [SparX蛋白半衰期短（估计在人体内为几小时），医生可通过调整剂量和给药时间表控制ARC - T细胞活性，降低毒性][73][80] - [在临床前研究中，高剂量（3mg/kg）、中剂量（0.3mg/kg）、低剂量（0.03mg/kg）的单价BCMA结合SparX蛋白对肿瘤杀伤效果不同，显示出剂量依赖性][81] - [美国不到7%的肿瘤/血液科诊所被授权管理和使用CAR - T疗法，ARC - SparX平台或可扩大患者适用范围和治疗场所][87] - [ARC - T细胞不具有抗原特异性，可通过施用不同的SparX蛋白重新定向到新抗原，解决肿瘤异质性导致的难治性疾病问题][90] - [临床前研究中，通过先后施用SparX A和SparX B可消除NSG小鼠体内NALM - 6 - GFP/Luc肿瘤细胞，证明ARC - T细胞可在体内重新定向杀伤异质性肿瘤][91] - [ARC - T细胞经基因改造表达相同的抗TAG结合受体，适用于所有患者，公司建立了基于微生物的SparX蛋白低成本表达和纯化制造工艺，且ARC - SparX项目的ARC - T细胞制造过程相同，监管要求可共享][95] 公司合作与竞争 - [2018年12月，公司与Pfenex Inc.达成协议，Pfenex最多可获1930万美元开发、监管和商业里程碑款项及低个位数版税][195] - [公司面临来自大型制药公司、生物技术公司等多方面的激烈竞争][190] 后续信息披露计划 - [公司计划在2022年6月和12月的美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国血液学会（ASH）年会上分别提供正在进行的1期试验结果的进一步更新][138]